L'ipercolesterolemia familiare è una patologia con la quale il paziente si deve confrontare per tutta la vita non essendo possibile ad oggi eliminare i difetti genetici che sono alla base della patologia stessa. Esistono però trattamenti ed interventi, di natura anche farmacologica, che si sono dimostrati molto efficaci nel controllare quello che è il grande fattore di rischio cardiovascolare connesso con l'ipercolesterolemia familiare: il colesterolo LDL. Da questo punto di vista il paziente FH è considerato un paziente a rischio cardiovascolare molto alto, proprio per il fatto che l'esposizione ad elevati livelli di colesterolo avviene dalla nascita, l'obiettivo terapeutico quindi , negli adulti, è rappresentato dalla normalizzazione dei livelli di colesterolo LDL o il  raggiungimento di livelli di LDL-C inferiori a 70 mg/dl in pazienti con elevato rischio cardiovascolare. Alternativamente , si ritiene opportuno cercare di ottenere una riduzione di almeno il 50% del LDL-C. I goal terapeutici nei bambini e negli adolescenti ovviamente cambiano e si raccomanda di tentare di raggiungere valori di LDL-C inferiori a 130 mg/dl.

Il trattamento farmacologico deve essere consigliato a tutti i soggetti adulti affetti da FH e nei bambini di età superiore agli 8 anni in particolare quando si presentino dopo intervento dietetico valori di colesterolo superiori a 160mg/dL o superiori a 130 mg/dL in associazione a fattori di rischio aggiuntivi come diabete, ipertensione, bassi livelli di C- HDL ed inattività fisica. Il trattamento farmacologico viene indicato nei bambini con età minore di 6 anni, solo in caso di aumento drammatico dei livelli di colesterolo, come si può riscontrare ad esempio nella forma omozigote.

I farmaci di prima scelta nelle persone giovani e adulte sono le statine in monoterapia o in associazione con ezetimibe.

STATINE

Le statine sono delle molecole in grado di inibire l'enzima 3-idrossi-3 metil-glutaril-coenzima A reduttasi (HMGCoAR) proteina chiave nel processo di biosintesi ex novo del colesterolo in particolare nel fegato, questo porta ad una diminuzione dei livelli di colesterolo nelle cellule epatiche accompagnato da un aumento dell'espressione del recettore per le LDL e di conseguenza da una aumento del catabolismo nel fegato delle particelle LDL.

Il trattamento con statine si dimostra efficace nel controllare i livelli di colesterolo LDL con riduzioni rispetto ai valori di partenza fino anche al 50%. Le statine sono farmaci generalmente ben tollerati sia nell'adulto che nel bambino dove non sono riscontrati eventi avversi su crescita e sviluppo. L'utilizzo di statine in età pediatrica è in aumento al punto che sono state inserite come farmaco di prima scelta nel trattamento delle ipercolesterolemie del bambino nelle più recenti linee guida internazionali.

Tra gli eventi avversi che si possono registrare vi sono epatotossicità transitoria, per lo più all'inizio del trattamento, periodo nel quale è particolarmente utile controllare la funzionalità epatica. Vi possono poi essere casi di dolore muscolare, miopatia e, anche se molto rari, rabdomiolisi. La tossicità muscolare delle statine è un fenomeno di cui non si conoscono ancora appieno le basi molecolari ma che sembra essre determinato almeno in parte da predisposizione genetica e da altri fattori concomitanti come l'esercizio fisico intenso e l'assunzione di farmaci e/o sostanze che interferiscono con il metabolismo delle statine.

L'intolleranza alla statina deve essere attentamente valutata dal medico che dovrebbe provare una terapia con almeno due o tre tipologie di statine diverse prima di arrivare ad una riduzione della dose o all'utilizzo di una terapia alternativa.

EZETIMIBE

L'ezetimibe è un farmaco che inibisce l'assorbimento del colesterolo assunto con la dieta a livello intestinale, senza influire sull'assorbimento intestinale dei trigliceridi e delle vitamine liposolubili. Ezetimibe è un farmaco efficace e mostra una capacità di ridurre i livelli di colesterolo LDL di circa il 15-20%, si dimostra molto utile quando non si riescono a raggiungere gli opportuni obiettivi terapeutici solamente con la statina o nel caso in cui la statina non sia tollerata. Ezetimibe è molto ben tollerata e non ha particolari effetti collaterali sistemici.

RESINE

Le resine sequestranti gli acidi biliari agiscono aumentando l'eliminazione per via fecale degli acidi biliari e quindi del colesterolo e di conseguenza aumentando la clearance epatica delle particelle LDL. Sono efficaci nel ridurre il colesterolo LDL ma presentano effetti collaterali a livello gastrointestinale che ne diminuiscono spesso la compliance e ne rendono difficoltoso l'utilizzo.

LOMITAPIDE

La lomitapide è una molecola che agisce come inibitore della MTTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) proteina che regola il trasporto dei lipidi sulla apolipoproteina B100 e quindi la formazione e la secrezione delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) il precursore fisiologico delle particelle LDL. La lomitapide si è dimostrata molto efficace nel ridurre i livelli di colesterolo LDL in pazienti affetti da FH, in particolare in pazienti affetti dalla forma eterozigote indipendentemente dal tipo di mutazione presente.

Lomitapide è stata approvata per il trattamento dei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. Questo farmaco comporta effetti collaterali a livello gastrointestinale che possono però essere efficacemente diminuiti con un rigoroso controllo della dieta che deve essere molto povera in grassi. Un altro effetto collaterale che è stato riscontrato è l'accumulo di grasso a livello del fegato, accumulo che richiede un monitoraggio costante della funzione epatica nei pazienti in trattamento con questo farmaco.

MIPOMERSEN

Mipomersen è un oligonucleotide antisenso che impedisce nel fegato la formazione dell'apolipoproteina B100 e quindi la secrezione delle VLDL. Essendo distribuito prevalentemente a livello del fegato non presenta effetti collaterali a livello intestinale ma come atteso dal meccanismo di azione porta ad accumulo di grasso nel fegato.

Mipomersen è stato approvato solo in america per il trattamento dei pazienti affetti da FH omozigote ma non è disponibile sul mercato europeo.

ANTICORPI anti-PCSK9

Gli inibitori di PCSK9 sono anticorpi monoclonali, derivati cioè da un unico clone linfocitario ed in grado di riconoscere un unico epitopo proteico, che riconoscono e bloccano la proteina PCSK9 che normalmente lega il recettore LDL e ne favorisce la distruzione. Il trattamento con questi farmaci si è dimostrato altamente efficace nel ridurre i livelli di colesterolo LDL fino al 60% indipendentemente dai livelli di LDL colesterolo di partenza e dall'eventuale terapia ipolipemizzante in atto. Sono molto efficaci nei pazienti affetti da FH eterozigote, mentre l'efficacia nei pazienti omozigoti dipende dalla mutazione presente richiedendo queste molecole la presenza di attività recettoriale.

Questi farmaci si iniettano sottocute una o due volte al mese e non hanno mostrato significativi effetti collaterali se non la comparsa di reazioni al sito di iniezione e sono stati recentemente approvati per l'utilizzo in pazienti con ipercolesterolemia familiare in America ed in Europa.