La diagnosi clinica di FH può essere effettuata sulla base di diversi criteri. I più utilizzati sono:

- MEDPED (criterio diagnostico americano)

- Simon Broom Register Group (criterio diagnostico inglese)

- Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (criterio diagnostico olandese) 

questi criteri, con piccole differenze prendono in considerazione questi parametri per effettuare la diagnosi:

• Storia familiare di ipercolesterolemia e malattia cardiovascolare Precoce (intendendo per precoce prima dei 55 anni negli uomini e prima dei 60 anni nelle donne).
• Storia personale di malattia cardiovascolare precoce (come descritto in precedenza).
• Esame fisico mirato alla valutazione della presenza di xantomi tendinei e arco corneale precoce (cioè arco corneale in un soggetto con meno di 45 anni)
• Livelli plasmatici di colesterolo LDL
• Presenza di mutazioni causative
  
  

La presenza/assenza dei fattori sopra elencati porta alla formazione di un punteggio sulla base del quale viene determinata una diagnosi di ipercolesterolemia familiare che può essere improbabile, possibile, probabile o certa.