L'ipercolesterolemia familiare è una malattia su base genetica e la descrizione dell'alterazione genica presente nel soggetto rappresenta il metodo di elezione per effettuare una diagnosi certa e definita della patologia. I geni coinvolti nella determinazione dell'ipercolesterolemia familiare sono quattro:

LDLR: gene che codifica per una proteina che è espressa maggiormente nel fegato ed è in grado di legare e di rimuovere dal circolo sanguigno le particelle LDL. Mutazioni in questo gene sono la causa più frequente di ipercolesterolemia familiare.

APOB: gene che codifica per la proteina presente sulle particelle LDL che è in grado di legare in modo specifico il recettore per le LDL.

PCSK9: gene che codifica per una proteina che promuove la degradazione del recettore per le LDL. Mutazioni che si associano con una proteina più attiva, cioè mutazioni con guadagno di funzione, sono associate ad ipercolesterolemia.

LDLRAP1: gene che codifica per una proteina che regola il trasporto e la rimozione all'interno delle cellule del fegato del complesso tra il recettore per le LDL e la particella LDL. Queste mutazioni hanno carattere recessivo per cui si manifestano solo nei pazienti omozigoti per la mutazione.

In una percentuale variabile intorno al 10/15 % dei pazienti ipercolesterolemici non si riscontra la mutazione nei geni sopra indicati. Questo indica che verosimilmente altri geni possono essere coinvolti nella genesi della malattia e che in questi casi la diagnosi clinica è centrale e indispensabile.