Presentati i risultati dei trials con bococizumab: Spire1 e Spire2

17 marzo 2017. In un trial clinico che è stato interrotto precocemente, l’inibitore di PCSK9 bococizumab, quando somministrato in aggiunta alla terapia con statine, ha avuto effetti variabili sui livelli di colesterolo LDL e non ha mostrato alcun vantaggio sugli eventi cardiovascolari nei pazienti con colesterolo LDL inferiore a 100 mg/dL. Tuttavia, nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare che avevano colesterolo LDL al basale superiore a 100 mg/dL, bococizumab ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari del 21% rispetto al placebo, secondo quanto presentato presso il 66° congresso annuale dell'American College of Cardiology.

Pfizer, sponsor del trial, ha annunciato lo scorso 1 novembre 2016 che la società avrebbe interrotto lo sviluppo di bococizumab, riportando una attenuazione imprevista dell’effetto ipocolesterolemizzante nel corso del tempo, così come l’evidenza di una risposta immunitaria in alcuni pazienti. A quel punto, tutte le sperimentazioni in corso sono state interrotte. I dati finali suggeriscono che il farmaco è sicuro, ma mostrano risultati contrastanti sull'efficacia.

Il programma di ricerca comprendeva otto studi paralleli su bococizumab. Sei trial, che insieme hanno arruolato 4449 pazienti, erano focalizzati sugli effetti di bococizumab sui livelli di LDL fino ad un anno in pazienti con diversi fattori di rischio di base per ipercolesterolemia e malattie cardiache. I due più grandi studi clinici, che insieme hanno arruolato 27.438 pazienti, erano concentrati sugli esiti cardiovascolari.

Nei sei studi focalizzati sulla colesterolemia, bococizumab riduceva significativamente il colesterolo LDL in media del 55% alla dodicesima settimana. Tuttavia, questo effetto si attenuava nel tempo in circa il 10-15% dei pazienti. Inoltre, anche tra i pazienti in cui era mantenuta la riduzione di LDL, sono state osservate ampie variazioni dell’effetto: alcuni pazienti hanno mostrano solo una riduzione del 15%, altri una riduzione dell'80%.

E’ stato ipotizzato che tale attenuazione nel tempo sia probabilmente dovuto allo sviluppo di anticorpi anti-farmaco, che potrebbero ridurre la quantità di bococizumab circolante e, in alcuni pazienti, limitare notevolmente gli effetti sul colesterolo LDL. Come altri farmaci della stessa classe che hanno già ottenuto l’approvazione sia in USA che in Europa, bococizumab è un anticorpo monoclonale, cioè un farmaco biologico prodotto da cellule immunitarie ingegnerizzate. A differenza di altri inibitori PCSK9, bococizumab è però un anticorpo monoclonale umanizzato, il che significa che una frazione (in questo caso circa il 3%) dei suoi componenti biologici è non-umano. Questi componenti potrebbero aver innescato lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco in un sottogruppo di pazienti, come ipotizzato dai ricercatori.

Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients
Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, Brunell R, Curto M, Civeira F, Flather M, Glynn RJ, Gregoire J, Jukema JW, Karpov Y, Kastelein JJ, Koenig W, Lorenzatti A, Manga P, Masiukiewicz U, Miller M, Mosterd A, Murin J, Nicolau JC, Nissen S, Ponikowski P, Santos RD, Schwartz PF, Soran H, White H, Wright RS, Vrablik M, Yunis C, Shear CL, Tardif JC; SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators
N Engl J Med. [Epub ahead of print]

Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab
Ridker PM, Tardif JC, Amarenco P, Duggan W, Glynn RJ, Jukema JW, Kastelein JJ, Kim AM, Koenig W, Nissen S, Revkin J, Rose LM, Santos RD, Schwartz PF, Shear CL, Yunis C; SPIRE Investigators
N Engl J Med. [Epub ahead of print]

Pfizer annuncia la sospensione del programma di sviluppo clinico di bococizumab (31 ottobre 2016)