L’importanza della diagnosi molecolare dell’ipercolesterolemia familiare

Numerose indagini epidemiologiche hanno dimostrato una relazione continua tra livello di colesterolo LDL e rischio cardiovascolare. La domanda è se il rischio è indipendente o no dalla causa dell'ipercolesterolemia, o più specificatamente, se a parità di concentrazione di colesterolo, l'ipercolesterolemia familiare determina un rischio maggiore di quella non familiare. La domanda ha una base logica per il fatto che la malattia aterosclerotica è sostanzialmente una malattia da accumulo che dipende da due fattori, il livello di colesterolo e il tempo di esposizione a livelli alti. Nell'ipercolesterolemia familiare i livelli di colesterolo sono molto alti e l'ipercolesterolemia è già presente in epoca prenatale, per cui è verosimile che il rischio complessivo sia più alto che per altre forme di ipercolesterolemia. A cercare di dare una risposta ci ha pensato un numeroso gruppo di ricercatori che hanno analizzato la sequenza genica in pazienti con colesterolo LDL>=190 md/dL, livello questo compatibile con diagnosi presuntiva di ipercolesterolemia familare. Solo meno del 2% era portatore di una mutazione genetica responsabile di ipercolesterolemia familiare e in essi la prevalenza di malattia coronarica è risultata più elevata per ogni livello di colesterolo LDL.

Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia

Khera AV, Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, van Leeuwen EM, Natarajan P, Emdin CA, Bick AG, Morrison AC, Brody JA, Gupta N, Nomura A, Kessler T, Duga S, Bis JC, van Duijn CM, Cupples LA, Psaty B, Rader DJ, Danesh J, Schunkert H, McPherson R, Farrall M, Watkins H, Lander E, Wilson JG, Correa A, Boerwinkle E, Merlini PA, Ardissino D, Saleheen D, Gabriel S, Kathiresan S

J Am Coll Cardiol 2016;67:2578-2589

BACKGROUND: Approximately 7% of American adults have severe hypercholesterolemia (untreated low-density lipoprotein [LDL] cholesterol =190 mg/dl), which may be due to familial hypercholesterolemia (FH). Lifelong LDL cholesterol elevations in FH mutation carriers may confer coronary artery disease (CAD) risk beyond that captured by a single LDL cholesterol measurement.
OBJECTIVES: This study assessed the prevalence of an FH mutation among those with severe hypercholesterolemia and determined whether CAD risk varies according to mutation status beyond the observed LDL cholesterol level.
METHODS: Three genes causative for FH (LDLR, APOB, and PCSK9) were sequenced in 26,025 participants from 7 case-control studies (5,540 CAD case subjects, 8,577 CAD-free control subjects) and 5 prospective cohort studies (11,908 participants). FH mutations included loss-of-function variants in LDLR, missense mutations in LDLR predicted to be damaging, and variants linked to FH in ClinVar, a clinical genetics database.
RESULTS: Among 20,485 CAD-free control and prospective cohort participants, 1,386 (6.7%) had LDL cholesterol =190 mg/dl; of these, only 24 (1.7%) carried an FH mutation. Within any stratum of observed LDL cholesterol, risk of CAD was higher among FH mutation carriers than noncarriers. Compared with a reference group with LDL cholesterol <130 mg/dl and no mutation, participants with LDL cholesterol =190 mg/dl and no FH mutation had a 6-fold higher risk for CAD (odds ratio: 6.0; 95% confidence interval: 5.2 to 6.9), whereas those with both LDL cholesterol =190 mg/dl and an FH mutation demonstrated a 22-fold increased risk (odds ratio: 22.3; 95% confidence interval: 10.7 to 53.2). In an analysis of participants with serial lipid measurements over many years, FH mutation carriers had higher cumulative exposure to LDL cholesterol than noncarriers.
CONCLUSIONS: Among participants with LDL cholesterol =190 mg/dl, gene sequencing identified an FH mutation in <2%. However, for any observed LDL cholesterol, FH mutation carriers had substantially increased risk for CAD.

J Am Coll Cardiol 2016;67:2578-2589